Il est issu d'une grande famille de fonctionnaires royaux anoblie par Charles VI de France. Son père, Jean Budé, conseiller du roi, est un lettré et un bibliophile, possesseur d'une riche bibliothèque.
Il acquiert une si vaste science qu'Erasme l'appelait le Prodige de la France. Dès le début du règne de François Ier, il se rapproche de la cour royale pour y plaider la cause des belles-lettres et de la philologie. Il est le père du Collège des lecteurs royaux (actuel Collège de France), en militant pour la création d'un collège où seraient enseignées les langues de l'antiquité (le latin, le grec, l'hébreu), fondé en 1530 par François Ier.
En 1522, il reçoit également du roi François Ier la charge de la bibliothèque royale de Fontainebleau, où sont entreposées toutes les copies et réécritures de manuscrits anciens possédées par la France. Il meurt à Paris en 1540.